Das Dramma in musica gehört zu den ersten, die nicht für einen Fürstenhof gefertigt wurden, sondern für ein öffentliches Haus, das Teatro Santi Giovanni e Paolo in Venedig, wo Monteverdis Spätwerk in der Karnevalssaison 1642–1643 uraufgeführt wurde.
Im Mittelpunkt steht die historische Figur des Nero. Tugend, Glück und Liebe beweisen sich gegenseitig ihre Stärken. Letztlich beendet Amor den Disput, indem er zu beweisen verspricht, dass es allein die Liebe sei, die über allem anderen den Lauf der Dinge bestimmt. Poppea will die Kaiserin an Nerones Seite werden und wendet all ihre Verführungskraft dazu auf, Nerone zur Verstoßung seiner Ehefrau Ottavia zu überreden.
Als der kaiserliche Philosoph Seneca sich ihr in den Weg stellt, muss er dafür mit dem Tod bezahlen. Ottavia stiftet den von Poppea betrogenen Ottone dazu an, ihre machthungrige Nebenbuhlerin zu ermorden. Der Anschlag wird vereitelt, Ottavia verstoßen und Poppea ist am Ziel.